临床试验建议修订对临床试验结果和费用的影响

外科实验计划是充分外科实验顺利有序开展的理论上，其一经制订并首肯就应以严守。在实际的外科实验开展过程当中，有时对外科实验计划确有充分进行修定。但是，如果修定不够谨慎的话，就确实受到影响到试验性结果、试验性长周期和试验性教育经费。

长期以来，对于制药新公司和CRO新公司而言，因外科实验计划的修定而导致的计划外的中止、当中断和费时都是相当大的再一。尽管享有规范和深入的外部甄别和首肯流程，大多总共增补的计划还是亦会修定多次，都有是III期深入研究。

美国塔夫茨药物开发深入研究当中心(Tufts CSDD)与15家大当中型制药新公司和CRO新公司合作，得来2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的世界外科实验计划，并对可视以的984次计划修定进行研究，以了解到如何管理和缩减计划外的大量费时，以及对已增补计划做实质性改变而导致的深入研究中止情况。具体见表1。

深入研究只研究了实质的、世界性的计划修定。即在世界范围内、经过的委员亦会或者监管部门管理机构首肯后，还能够外部首肯的才能实行的修定。仅仅局限于某个国家所的修定被排除在外。

参予这项深入研究的新公司除此以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯泰来、百健、百时美施贵宝、ACS雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验性计划当中，有57%经历了至少一次的实质修定，平均值每个计划有2.1次实质修定，其当中31个计划修定次总共超过5次。另外，I期、II期和III期计划的平均值修定次总共分别是2.2、2.3和1.9次。

所有实质修定当中，2015年总共据为45%被参予的新公司视为“部分”或“全然”可以不充分的。可以不充分的修定除此以外：计划设计原因、所述之前后不恰当以及入组标准不十分困难。这类修定在2010年的深入研究计划当中比例为33%。另外，每3个实质修定当中就有1个被度量为“全然不可不充分”，除此以外采购上的变化和监管部门管理机构立即的修定。见表2。

实质修定大多总共牵涉到在入组前期(62%)，其当中23%牵涉到在首名病患第一次病患之前。15%的实质修定牵涉到在停止入组后。就修定筹组人而言，74%由申办方筹组，20%是因为监管部门管理机构的立即而进行的，另外有6%是由于主要深入研究者的原因。

修定使得深入研究时间段愈来愈长，整体深入研究长周期段和病患长周期分别平均值提颇高了18%和64%。平均值来看，与很难修定计划的深入研究相比，牵涉到至少1次实质修定的深入研究长周期段要长3个月末(580天vs 490天)。

从效益来看，修定后的深入研究计划通常比未修定之前实际检验和入组病患总共明显提颇高。另外，实质修定的实行能够费时效益，II期和III期计划的1次修定所涉及到的单独经费当中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

实质修定既亦会对检验和入组起到积极的作用，但也亦会所致愈来愈长的病患长周期和愈来愈颇高的经费。本深入研究结果显示，一个的现代的修定亦会提颇高65天的深入研究长周期(当中位值)。提颇高的时间段那时候，46%用于拒绝执行所能够的改变。而总准时的43%与获得颇高管层以及的委员亦会首肯相深入研究结果结果显示，III期深入研究的一项实质修定的效益的当中位值是53.5万美元，比原本预期的要颇高。这个总共字仅仅反映单独效益，而且因为参予调查结果的新公司只简报了部分效益，这个总共字并不完备。修定计划导致的最颇高的单独效益是变愈来愈供应以商履约以及额外偿还债务给的委员亦会的经费。而因此提颇高的间接效益无疑远颇高于单独效益。据估算成功开发一个新药的经费(单独效益加上与外科开发的人力和设备相关的效益)，实行一项III期深入研究计划的实质修定导致的间接效益的总总共比单独效益颇高3-4倍。

计划修定愈来愈长了医学深入研究持续的时间段，最大的代价是中止了美国市场上应以用新的外科手术步骤和那些能够得到这些药品的病患的时间段。很多新公司都不太可能意识到，应以缩减大量修定计划的情形牵涉到。

要缩减不充分的计划修定，要对上游的研制出计划和计划设计过程进行极其重要的改进。目之前越来越多的新公司采用预测性的研究，以在早期决策前期急于缩减计划修改频率。针对计划修定开展后续深入研究，除此以外评估计划修定拒绝执行对时间段受到影响，对深入研究当中心拒绝执行可靠性颗粒度研究，以及了解到参予深入研究的病患的经验。

当之前的药物开发属于愈来愈颇高的危险性、愈来愈较高的可靠性和愈来愈颇高的投资环境当中，缩减可不充分的计划修定，可以节省时间段和经费，意味着资源的重新分配，并推动深入研究愈来愈颇高效的拒绝执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，作者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 重写：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

原文登载于《国际间药品安全检查快照深入研究》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5